リフレックス(一般名：ミルタザピン)について

札幌市西区の精神科・心療内科、ことのはメンタルクリニックです。

リフレックスは、ミルタザピンを有効成分とする抗うつ薬です。同じ成分の先発医薬品としてレメロンがあり、後発医薬品も使用されています。

「眠くなる薬」「食欲が出る薬」という印象が強いかもしれませんが、それだけで捉えるには、なかなか奥行きのある薬です。

不眠や食欲低下を伴ううつ病で使いやすい一方、体重増加や日中の眠気が治療継続を難しくすることもあります。また、「少量のほうが眠い」「ほかの抗うつ薬に追加すると強力に効く」といった、よく聞く説明にも、研究で確かめられている部分と、まだ仮説にとどまる部分があります。

この記事では、基本的な特徴に加え、不眠症の新しい臨床試験、抗うつ薬の併用療法、消化器症状、睡眠中の脚の動きなど、診療で知っておきたい知見を紹介します。

SSRIとは、セロトニンへの働きかけ方が違う

ミルタザピンは、NaSSA（noradrenergic and specific serotonergic antidepressant）と呼ばれる抗うつ薬です。

SSRIやSNRIが主に神経伝達物質の「再取り込み」を抑えるのに対し、ミルタザピンは受容体への作用を通じて、ノルアドレナリンとセロトニンの神経伝達を調整します。

主な作用を整理すると、次のようになります。

主な標的薬理作用と臨床上の意味
α2アドレナリン受容体神経伝達物質の放出にブレーキをかける自己受容体・ヘテロ受容体を遮断し、ノルアドレナリンとセロトニンの神経伝達を増強する
5-HT2受容体セロトニンの作用先を調整する。睡眠や性機能などに関わる薬理的特徴を考える手がかりになる
5-HT3受容体遮断作用を持ち、悪心などの消化器症状に関する研究の背景になっている
ヒスタミンH1受容体強い遮断作用を持ち、眠気や食欲増加に関係する

5-HT2・5-HT3受容体を遮断することで、増強されたセロトニン伝達が相対的に5-HT1系へ向かうと説明されます。ただし、ミルタザピン自体が5-HT1A受容体を直接刺激する薬、という意味ではありません。

受容体の特徴は、薬を理解する有力な手がかりです。ただし、「この受容体を遮断するから、この症状には必ず効く」というほど、臨床効果は単純には決まりません。

15mgでも脳内のH1受容体をかなり占有する

ミルタザピンの眠気は、患者さんの印象だけで語られているものではありません。

健康成人を対象としたPET研究では、ミルタザピン15mgの単回投与で、大脳新皮質のヒスタミンH1受容体占有率が約80～90％に達しました。主観的な眠気との関連も認められています。

この結果は、通常の開始量でも強い眠気が生じ得ることを、脳内での作用から裏づけています。

一方、H1受容体占有率は、抗うつ効果の強さをそのまま表す指標ではありません。初日から眠れるようになったとしても、それだけで抑うつ気分や興味・喜びの低下まで改善したとは判断できません。

診察では、「睡眠が改善したか」と「うつ病の中核症状が改善したか」を、それぞれ確認する必要があります。

「少量ほど眠く、増やすと眠くなくなる」は本当か？

ミルタザピンについて、特によく聞く説明です。

背景には、低用量でもH1受容体への作用が強く現れ、増量するとノルアドレナリン系の作用が相対的に目立つため、鎮静が弱まるのではないか、という薬理学的な考え方があります。

ただし、用量と眠気の関係について、確立した単純な法則があるわけではありません。

2019年の有害事象報告データを用いた探索的研究では、「高用量ほどノルアドレナリン作用に関連する興奮、不眠、不安などが増える」という仮説は支持されませんでした。もっとも、この研究は自発報告の解析であり、眠気を用量別に比較した無作為化試験でもありません。増量すれば眠気が軽くなる、と証明した研究ではない点に注意が必要です。

国内の用量別試験でも、傾眠の頻度は15mg群44.9％、30mg群54.3％、45mg群42.3％で、用量が増えるにつれて一方向に減る結果ではありませんでした。これらは初期用量や増量過程を含む各群の頻度であり、単純な個人内比較はできませんが、「増やせば眠気がなくなる」という説明は慎重に扱うべきです。

眠気が変化した際には、用量だけでなく、服用を続けたことによる慣れ、併用薬、睡眠不足、うつ病そのものの改善なども考えます。

不眠症への低用量処方――2025年に分かったこと

ミルタザピンは不眠症に対しても処方されることがありますが、日本での承認適応は「うつ病・うつ状態」です。不眠症そのものに対する使用は適応外です。

ここでは、うつ病に伴う不眠の治療と、不眠症を主な対象にした研究を分けて考える必要があります。

DREAMING試験：6週では改善、12週以降では明確な差がなかった

2025年のDREAMING試験では、非薬物療法で十分に改善しなかった、睡眠維持の問題を伴う不眠症患者を対象に、低用量ミルタザピン、低用量アミトリプチリン、プラセボを比較しました。全体の参加者は80人で、ミルタザピンは7.5～15mg/日でした。

6週時点の不眠重症度指標（ISI）は、ミルタザピン群でプラセボ群より平均6.0点低く、臨床的にも意味のある改善が認められました。しかし、12週以降には統計学的に有意な群間差が認められませんでした。

この結果は、短期間の不眠改善を支持します。一方、数か月にわたる継続処方の利益は、この試験では裏づけられませんでした。

ただし、比較的小規模な試験です。12週で必ず効果が消える、あるいは耐性が原因だと断定することもできません。

MIRAGE試験：高齢者でも改善したが、中止につながる副作用があった

同じく2025年のMIRAGE試験では、65歳以上の慢性不眠症患者60人を対象に、ミルタザピン7.5mgとプラセボを28日間比較しました。

ISIの変化量はミルタザピン群で−6.5点、プラセボ群で−2.9点でした。一方、有害事象による中止は、それぞれ6人と1人でした。

「低用量だから副作用も軽い」とは限らないことが分かります。

不眠症で評価したいのは、夜間の睡眠だけではありません。翌朝の覚醒、ふらつき、日中の活動まで含めて、本人に利益があるかを確認することが大切です。

抗うつ薬への追加は本当に「強力」なのか？

ミルタザピンとほかの抗うつ薬の併用は、薬理作用の違いから期待される治療戦略です。特にベンラファキシンとの組み合わせは、「California rocket fuel」という通称で知られています。

ただし、印象に残る名前と、臨床試験で示された効果の大きさは別に考えます。

2018年のMIR試験では、SSRIまたはSNRIを6週間以上服用しても抑うつ症状が残る成人480人に、ミルタザピンまたはプラセボを追加しました。

12週時点のBDI-IIの調整済み群間差は−1.83点、95％信頼区間は−3.92～0.27で、明確な追加利益は示されませんでした。有害事象はミルタザピン追加群で多く、服薬中止にもつながりました。

この結果からは、SSRI・SNRIで改善が不十分な方へ、一律にミルタザピンを追加する方針は支持しにくいといえます。

一方、日本のSUN☺D試験では、セルトラリン開始3週時点で寛解していない患者について、継続、ミルタザピン追加、ミルタザピンへの切り替えを比較しました。

9週時点のPHQ-9では、継続に比べ、追加で約0.99点、切り替えで約1.01点の小さな利益がありました。ただし、25週時点では明確な群間差がありませんでした。

MIR試験とSUN☺D試験では、対象患者、治療変更の時期、比較する方針が異なります。併用する場合は、何を改善したいのかを具体的にし、追加後の利益と副作用を確かめる必要があります。

食欲増加は利点にも負担にもなる

うつ病で食事が取れず、体重が落ちている方では、食欲や睡眠への作用が治療上の利点になります。

反対に、すでに肥満や過食がある方、体重増加への苦痛が強い方では、同じ作用が大きな負担になります。体重が増えたことを、単純に「うつ病が治ってきた証拠」と扱うこともできません。

さらに、代謝への影響を「食べる量が増えたから」だけで説明できるかという問題もあります。

2023年に報告された健康な若年男性12人の研究では、食事や活動を厳密に管理した環境でミルタザピン30mgを7日間投与し、体重増加を伴わない脂質指標の変化が観察されました。

小規模かつ短期間の非無作為化研究なので、長期的な心血管リスクまでは判断できません。それでも、食欲・体重・代謝をすべて同じ現象として扱わない、という視点を与えてくれます。

胃の不調への研究――うつ病がなくても改善する？

ミルタザピンは、機能性ディスペプシア（FD）でも研究されています。

特に注目されているのは、少量で満腹になる「早期飽満感」と、体重減少を伴う患者です。

2016年の二重盲検試験では、元の体重から10％を超える体重減少があるFD患者34人に、ミルタザピン15mgまたはプラセボを8週間投与しました。対象者には、うつ病・不安症がありませんでした。

ミルタザピン群では、早期飽満感、栄養負荷への耐容性、体重、生活の質などで改善が認められました。一方、消化不良症状全体の重症度については、8週時点の変化量に有意な群間差がありませんでした。

興味深いのは、改善を「うつ病がよくなった結果」とだけでは説明できない点です。

ただし、体重減少を伴う限られた患者集団の小規模試験であり、FD全般への有効性を確立したものではありません。国内ではFDへの使用は適応外です。体重減少がある場合、まず器質的疾患などを評価する必要もあります。

眠りを助ける一方で、脚の動きを増やすことがある

ミルタザピンを服用してから、「眠いのに脚がむずむずして寝つけない」「寝ている間に脚が動く」と感じる場合があります。

健康な若年男性12人にミルタザピン30mgを7日間投与した研究では、初回投与後に8人で睡眠中の周期性下肢運動（PLMS）が増加しました。3人は一過性のむずむず脚症状を報告しています。

ここで、8人中ではなく12人中8人という数字を、そのまま一般患者の副作用発現率とみなすことはできません。また、PLMSが増えることと、レストレスレッグス症候群を発症することも同じではありません。

それでも、不眠が悪化した際に「うつ病がまだ強いから」と考えて増量する前に、薬による脚の症状を確認する価値があります。

夕方から夜に悪化するか、安静時に出現するか、動かすと楽になるか、といった問診が手がかりになります。

睡眠時無呼吸症候群の治療薬にはならない

セロトニン系への作用などから、ミルタザピンは閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療薬としても研究されました。

しかし、その後の2つの無作為化プラセボ対照試験では、睡眠時無呼吸の改善は示されず、体重増加や眠気が問題となりました。研究者らは、睡眠時無呼吸の治療目的では使用すべきでないと結論づけています。

いびき、無呼吸の指摘、強い日中の眠気がある場合は、不眠への処方調整だけで済ませず、睡眠呼吸障害を評価する必要があります。

用量と安全性で押さえておきたいこと

国内の標準的な用法は、成人では15mgから開始し、通常15～30mgを1日1回就寝前に服用します。上限は45mg/日で、増量は1週間以上の間隔を空け、15mgずつ行います。

眠気、食欲・体重の変化、口渇、便秘などに加え、開始時や増量時には焦燥、落ち着かなさ、希死念慮の悪化、躁転にも注意します。電子添文では、服用中の自動車運転など危険を伴う機械操作を避けるよう求められています。MAO阻害薬との併用は禁忌です。

まれですが、無顆粒球症・好中球減少症、セロトニン症候群、重い皮膚障害、肝機能障害、低ナトリウム血症を伴うSIADHなどにも注意が必要です。発熱・咽頭痛、広範な発疹や粘膜症状、意識の変化などがあれば、早急に医療機関へ相談してください。

また、急な中止により、めまい、不安、頭痛、悪心などが起こることがあります。中止する際は、経過を確認しながら減量します。

診療ではどのように位置づけるか

ミルタザピンは、抑うつ症状に不眠や食欲低下、体重減少が重なっている場合に、検討しやすい抗うつ薬です。

ただし、眠気や食欲増加があることと、うつ病全体が改善していることは区別します。夜は眠れるようになっても、日中の活動が眠気で妨げられていれば、治療全体の利益は十分でないかもしれません。

また、「少量ほど必ず眠い」「ほかの抗うつ薬に足せば強力になる」という説明は、研究結果よりも単純化されています。

診察で確かめたいのは、睡眠、食事、抑うつ気分、興味・喜び、日中の活動が、それぞれどの方向に変わっているかです。その変化を本人の生活と結びつけて評価することで、この薬の長所と負担が見えやすくなります。

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情報確認日：2026年10月17日

執筆及び医学監修：高橋 和政(ことのはメンタルクリニック院長)