オレキシン受容体拮抗薬4剤を比較する

札幌市西区の精神科・心療内科、ことのはメンタルクリニックです。

「デエビゴとクービビックは、どちらがよいのでしょうか」

「ボルズィは作用時間が短いから、夜中に目が覚める人には向かないのでしょうか」

オレキシン受容体拮抗薬が増え、こうした疑問を持つ方も増えてきました。

結論からいうと、4剤を「強い順」に並べて選ぶことはできません。違いを理解するには、寝つき、夜中の覚醒、翌朝の状態、併用薬、そして臨床試験で何が確認されているかを分けて考える必要があります。

特に、「半減期が長いほどよく眠れる」「半減期が短ければ翌朝は安全」という理解では、この系統の薬の特徴を十分に捉えられません。

今回は、日本で使用されているベルソムラ、デエビゴ、クービビック、ボルズィの4剤について、薬物動態と臨床研究の両面から比較します。

オレキシン受容体拮抗薬は、何を抑えて眠りを促すのか

オレキシンは、覚醒を維持する働きを持つ神経ペプチドです。

眠ってはいけないときに覚醒を保ち、睡眠と覚醒の状態を安定させる仕組みに関わっています。この働きが大きく損なわれると、ナルコレプシーのように覚醒を維持しにくい状態が生じます。

オレキシン受容体拮抗薬は、この覚醒を支える信号を遮断して睡眠を促します。

今回扱う4剤はいずれも、オレキシン1受容体と2受容体の両方を阻害する「デュアルオレキシン受容体拮抗薬」、略してDORAに分類されます。

従来のベンゾジアゼピン系睡眠薬やZ薬とは作用点が異なりますが、眠気や注意力低下が起こらないわけではありません。また、「自然な眠りに近い」という説明から、副作用や服用上の制約が少ないと考えるのも適切ではありません。JAMA Network

4剤の基本的な違い

まず、処方を考える際に重要な情報を整理します。

半減期は添付文書に記載された代表的な条件での数値です。投与量、単回投与か反復投与か、対象者などが異なるため、同一条件で比較した結果ではありません。

比較項目ベルソムラデエビゴクービビックボルズィ
一般名スボレキサントレンボレキサントダリドレキサントボルノレキサント
国内の通常用量成人20mg、高齢者15mg5mg。症状により増減し最大10mg50mg。状態に応じ25mg5mg。症状により増減し最大10mg
血中消失半減期の代表値約12時間約47時間約6.6時間約2.1時間
上記数値の主な測定条件外国人健康成人、20mg単回投与など健康成人、10mg反復投与14日目日本人健康非高齢者、50mg反復投与4日目健康成人男性、10mg空腹時単回投与
選択時に注目する研究アルツハイマー病に伴う不眠での比較試験などゾルピデム徐放製剤との直接比較試験夜間睡眠に加え、日中症状を評価した第Ⅲ相試験日本人を対象とした第Ⅲ相試験、短い半減期と受容体占有の研究
運転に関する電子添文の扱い危険を伴う機械操作に従事させないよう注意同左同左患者の状態を把握して適否を慎重に判断。眠気等があれば従事しないよう指導
食事との関係食事と同時・食直後を避ける同左同左同左

用量、薬物動態、服用上の注意は各剤の電子添文に基づきます。半減期の数字は、眠れる時間や翌朝の安全性を直接示すものではありません。pmda.go.jp

ベルソムラ――先行薬としての価値は、今もあるのか

ベルソムラは、この系統の薬の中でも使用経験が長い薬です。

新しい薬が登場すると、古い薬は効果や安全性で劣るように感じられるかもしれません。しかし、発売順だけで臨床的な価値は決まりません。

ベルソムラで興味深いのは、一般的な不眠症に加え、アルツハイマー病に伴う不眠について無作為化比較試験が行われている点です。

軽度から中等度のアルツハイマー病による認知症と不眠を持つ患者さんを対象とした4週間の試験では、睡眠ポリグラフで測定した総睡眠時間が、プラセボより約28分長くなりました。治療前からの増加はベルソムラ群で約73分、プラセボ群で約45分でした。

この「プラセボ群でも改善する」という点は、睡眠薬の研究を読むうえで重要です。服薬後に延びた睡眠時間のすべてが、薬そのものによる上乗せ効果ではありません。Wiley Online Library

ただし、この研究結果を、そのまま認知症患者全般への安全性保証と考えることはできません。国内電子添文には、二次性不眠症への有効性・安全性は確立されていないとの記載もあり、個別の病状や転倒リスクなどを踏まえた判断が必要です。pmda.go.jp

アミロイドβやタウが減るという研究は、どう読むべきか

スボレキサントには、アルツハイマー病関連のバイオマーカーを調べた研究もあります。

ヒトを対象とした短期間の無作為化比較試験では、投与後に中枢神経系のアミロイドβや一部のリン酸化タウの低下が報告されました。

睡眠、覚醒、神経変性がつながっていることを考えると、非常に興味深い結果です。

しかし、短期間のバイオマーカー変化と、数年後の認知症発症や進行は異なる評価項目です。この研究を根拠として、認知症予防を目的にベルソムラを服用することが確立したわけではありません。pmc.ncbi.nlm.nih.gov

デエビゴ――実薬との直接比較があることの意味

デエビゴの特徴を考えるうえで重要なのが、SUNRISE 1試験です。

この試験では、中高年から高齢の不眠症患者さんを対象に、デエビゴ5mg・10mg、プラセボ、ゾルピデム徐放製剤6.25mgを比較しました。

睡眠ポリグラフで評価した入眠や睡眠維持の指標が改善し、夜間後半の中途覚醒時間についても、デエビゴはゾルピデム徐放製剤より良好な結果を示しました。

寝つきだけでなく、夜の後半に眠りが途切れる患者さんを考える際に参考になるデータです。JAMA Network

ただし、比較相手は日本で一般的に使われている通常のゾルピデム錠とは異なる徐放製剤です。また、この研究はクービビックやボルズィとの比較ではありません。

「実薬との比較試験でよい結果が出た」という事実と、「ほかの睡眠薬すべてより優れる」という主張の間には、大きな隔たりがあります。

半減期が約47時間なら、2日間眠くなるのか

ここは、デエビゴを理解する際につまずきやすいところです。

国内電子添文には、10mg反復投与時の消失半減期として約47時間という値が記載されています。一方、海外の製品情報や薬物動態研究では、5mgで約17時間、10mgで約19時間という「有効半減期」も示されています。pmda.go.jp

この違いは、どちらかが間違いということではありません。

終末相の半減期は、血中濃度が低下していく最後の部分を捉えた指標です。一方、有効半減期は反復投与時の蓄積などから求められます。

なお、「有効半減期」という名前でも、眠気が続く時間を直接測定した数値ではありません。

血中濃度の下がり方が単純な一本の直線ではない薬では、半減期を一つ示しただけで、夜間の効果と翌朝への影響を説明することは難しくなります。PMC

クービビック――「夜に眠れた」だけでなく「翌日どう過ごせたか」

クービビックで注目したいのは、日中症状を評価した研究です。

海外第Ⅲ相試験では、50mgで夜間の睡眠指標に加え、IDSIQという患者報告尺度の眠気領域にも改善が示されました。

不眠症の治療目標は、睡眠時間を延ばすことだけではありません。仕事中の眠気、疲労感、集中しにくさなどが軽くなるかどうかも重要です。

睡眠薬によって日中の眠気が改善するというと不思議に聞こえますが、夜間の不眠が改善する利益が、薬の持ち越しによる不利益を上回れば、こうした結果は起こり得ます。PubMed

日中機能の改善と、運転できることは別

ここで区別したいのが、患者さんが質問票で報告する日中症状と、自動車運転などに必要な能力です。

「以前より日中が楽になった」という結果から、服用翌日の運転が安全だと結論づけることはできません。日本の電子添文では、クービビックについても運転など危険を伴う機械操作に従事させないよう注意が求められています。pmda.go.jp

また、研究で示される群間の平均差と、一人の患者さんにとって意味のある改善も同じではありません。

IDSIQでは、患者内の意味のある変化量についても研究されています。こうした基準を群間平均差と直接比較して薬の価値を判定することはできませんが、統計学的有意差だけでなく、改善を実感した人がどれくらいいるかを見る必要があります。PMC

ボルズィ――半減期約2時間でも、睡眠維持に作用し得る理由

ボルズィの目立つ特徴は、短い血中消失半減期です。

健康成人男性への10mg空腹時単回投与では、最高血中濃度に達するまでの時間の中央値が0.5時間、半減期の平均が約2.1時間でした。pmda.go.jp

しかし、半減期は「効き目が終わるまでの時間」ではありません。

薬が半分になることと、薬の作用がなくなることは別です。また、血中濃度、受容体の占有、実際の睡眠への影響は、常に単純な比例関係になるわけではありません。

2026年の研究では、投与6時間後の受容体占有を推定

ボルノレキサントについては、動物で得られた薬物動態と受容体占有の関係に、ヒトの血中濃度を組み合わせた研究が報告されています。

このモデルでは、投与6時間後のオレキシン2受容体占有率が、5mgで約50％、10mgで約60％と推定されました。

血中半減期が短くても、睡眠維持に関わる作用が一定時間続き得ることを説明する手がかりになります。

ただし、これはヒトの脳内受容体占有を直接測定した結果ではなく、モデルによる推定です。「必ず6時間眠れる」という臨床的な保証でもありません。PMC

5mgと10mgで、効果はきれいに倍になるのか

日本人の不眠症患者さん590例を対象とした第Ⅲ相試験では、2週時点の主観的な入眠時間について、プラセボとの差は5mgで約10.6分、10mgで約10.1分の短縮でした。

この評価項目では、10mgが5mgを明確に上回る形にはなっていません。pmda.go.jp

もちろん、この結果は5mgと10mgの同等性を証明するものではありません。

それでも、薬の量を増やせば、すべての患者さんで寝つきがさらによくなるわけではないことは読み取れます。短期試験で確認された効果と、増量したときに個々の患者さんが得られる利益は分けて考えます。

また、主要評価項目が睡眠日誌による入眠時間だった点も重要です。睡眠ポリグラフで測定した入眠時間や中途覚醒時間と、同じ数字として横並びにはできません。academic.oup.com

ボルズィだけ、運転に関する記載が違う

4剤を比較するとき、実際の生活に直結する違いがここです。

ベルソムラ、デエビゴ、クービビックは、電子添文で、自動車運転など危険を伴う機械操作に従事させないよう注意が求められています。

一方、ボルズィでは、患者さんの状態を十分に把握したうえで運転等の適否を慎重に判断し、必要な注意を指導する扱いになっています。眠気などがあれば、危険を伴う機械操作に従事しないよう指導します。pmda.go.jp

これは、「ボルズィなら誰でも運転してよい」という意味ではありません。

ボルズィの運転試験は、健康成人を対象として、投与9時間後などの条件で行われています。睡眠不足、併用薬、飲酒、体調不良、服用から起床までの短さなどが重なる日常生活のすべてを再現した試験ではありません。pmda.go.jp

運転の必要性がある患者さんにとって大切な違いですが、その判断を半減期の数字や本人の眠気の自覚だけに任せることはできません。

相互作用は、同じ系統でも同じではない

4剤とも、CYP3Aを介した相互作用が重要です。

特に見落としたくないのが、クラリスロマイシンや一部の抗真菌薬、抗ウイルス薬など、薬の分解を強く妨げる薬との併用です。

ベルソムラ、クービビック、ボルズィでは、電子添文に指定された強いCYP3A阻害薬との併用が禁忌です。

一方、デエビゴは、中程度または強いCYP3A阻害薬との併用について、投与の可否を慎重に判断し、併用する場合は2.5mgとする記載です。同じ系統だから同じ対応、とは限りません。pmda.go.jp

また、半減期が短い薬でも相互作用が小さいとは限りません。

ボルズィでは、イトラコナゾール併用によって、用量補正後の薬物曝露量が約12倍になった試験結果があります。短い半減期という特徴も、代謝が阻害される条件では、そのまま当てはめられません。pmda.go.jp

睡眠薬を変えていなくても、他科から処方された薬によって眠気が急に強くなることがあります。新しい薬が加わったときには、睡眠薬を含めた確認が必要です。

悪夢や金縛りは、「薬が強すぎる」からなのか

DORAでは、悪夢、異常な夢、睡眠麻痺、入眠時の幻覚などが問題になることがあります。

オレキシンは睡眠と覚醒の安定性に関わるため、これらは作用機序との関連が考えられる症状です。ただし、夢の内容だけから、効果が強い、睡眠が深い、自分には合わない、と機械的に判断することはできません。

また、添付文書に載っている副作用頻度をそのまま並べて、「この薬は悪夢が最も少ない」と順位をつけることにも限界があります。試験期間、用量、対象患者、症状の収集方法が異なるからです。pmda.go.jp

実際の診療では、頻度に加えて、苦痛の程度、睡眠が途切れているか、翌日の生活に影響するかを確認します。

依存しにくい薬でも、以前の睡眠薬を急にやめてよいわけではない

DORAの臨床試験では、中止後の明確な離脱症状や反跳性不眠が目立たない結果が報告されています。ボルノレキサントの第Ⅲ相試験でも、投与終了後のプラセボ期間に、離脱症状や反跳性不眠は認められませんでした。academic.oup.com

ただし、これは以前から服用しているベンゾジアゼピン系睡眠薬やZ薬を、急に中止してよいという意味ではありません。

切り替え後に眠れなくなった場合には、新しい薬が十分に効いていない可能性に加え、以前の薬の離脱や反跳性不眠が影響している可能性もあります。

「DORAへ変えたら眠れなかった」という経験を評価するときには、何から、どの量から、どのように切り替えたかが重要です。既存の不眠症治療でも、ベンゾジアゼピン系やZ薬の減量・中止は医師と相談して進める必要があります。ことのはメンタルクリニック

効かないとき、薬を替える前に確認したいこと

4剤はいずれも、食事と同時または食直後の服用を避けるよう記載されています。食事によって吸収が遅れ、入眠効果の発現が遅くなる可能性があるためです。

夜食の直後に服用して「寝つきがよくならない」と感じている場合、薬そのものの選択に加えて、服用条件を確認する意味があります。pmda.go.jp

また、夜中に目が覚める原因が、睡眠時無呼吸、夜間頻尿、痛み、むずむず脚症候群、飲酒などにある場合には、薬の変更だけでは十分に改善しないことがあります。

希望する時刻には眠れなくても、遅い時刻ならまとまって眠れる場合には、睡眠・覚醒リズムの問題も考えます。

朝のだるさについても、眠れていない影響なのか、薬が持ち越されているのかを分けて評価します。睡眠時間が延びても、日中の状態が悪化しているなら、増量以外の見直しが必要です。ことのはメンタルクリニック

4剤を使い分けるとき、何を手がかりにするか

夜間後半の睡眠維持を重視する場合、デエビゴの実薬比較試験は参考になります。

夜間の睡眠に加えて日中症状も評価したい場合には、クービビックの研究が参考になります。

翌朝への持ち越しを問題にしている場合には、ボルズィの短い半減期や翌朝の評価に関する研究が、検討材料になります。

ベルソムラには、先行薬として蓄積した使用経験と、認知症に伴う不眠などを調べた研究があります。

ただし、これらは処方を考える手がかりです。特定の症状に対する4剤間の優劣を、直接証明したものではありません。各薬の試験は、対象患者や評価方法、期間が異なります。Wiley Online Library

実際には、寝つくまでの時間だけでなく、夜中に起きてから眠り直すまでの時間、起床時のつらさ、日中の眠気や活動を一緒に確認します。

慢性不眠症では、薬の調整とともに、不眠症に対する認知行動療法であるCBT-Iや、睡眠を妨げる要因への対応も治療の軸になります。ことのはメンタルクリニック

参考文献・資料

  1. PMDA：ベルソムラ、デエビゴ、クービビック、ボルズィの電子添文。
  2. Herring WJ, et al. Polysomnographic assessment of suvorexant in patients with probable Alzheimer’s disease dementia and insomnia: a randomized trial. Alzheimer’s & Dementia. 2020.
  3. Rosenberg R, et al. Comparison of Lemborexant With Placebo and Zolpidem Tartrate Extended Release for the Treatment of Older Adults With Insomnia Disorder. JAMA Network Open. 2019.
  4. Mignot E, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two phase 3 trials. Lancet Neurology. 2022.
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  7. Landry I, et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety of the Dual Orexin Receptor Antagonist Lemborexant. Clinical Pharmacology in Drug Development. 2021.
  8. Lucey BP, et al. Suvorexant Acutely Decreases Tau Phosphorylation and Aβ in the Human CNS. Annals of Neurology. 2023.

情報確認日：2026年10月18日

執筆及び医学監修：高橋 和政(ことのはメンタルクリニック院長)